究其原因，树枝烯在合成中能够以一种相互关联的方式进行连续环加成，有助于快速构建复杂结构。相关论文发表于ChemicalScience。Octalin和Decalin环系是天然产物和药物中极其常见的结构骨架。图8.[4]树枝烯的首次合成及两次6π电环化反应。合成了含1-5个烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代的[3]树枝烯类化合物。以前尚未解决的非对映选择性合成内取代体系的问题已经得到解决。
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含有sp2杂化碳原子的烃类化合物，可以根据是否有环、是否带有支链而分为四大类（图1），而树枝烯（Dendralenes）就是其中一种。顾名思义，树枝烯看起来像是树枝，没有环且带有分叉的支链。树枝烯是一种有用的合成砌块，在多种复杂结构的步骤经济性全合成中起到了关键作用。例如，Shenvi教授使用树枝烯合成子简洁高效、立体可控地合成异氰萜类天然产物Kalihinol C（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 3647, 点击阅读详细）。究其原因，树枝烯在合成中能够以一种相互关联（即二烯-传递）的方式进行连续环加成，有助于快速构建复杂结构。随着树枝烯的潜力得到了越来越广泛的认识，化学家们报道了许多关于树枝烯的合成方法。目前已能在数百毫克至数十克的规模上合成[3]树枝烯至[12]树枝烯（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 1022）。然而，这些方法仍然具有局限性，只能合成有限的一些结构，此外，树枝烯的立体选择性制备也几乎没有见诸报道。
图1. 树枝烯的合成价值。图片来源：Chem. Sci.
近日，澳大利亚国立大学Michael S. Sherburn教授课题组报道了一种直接合成树枝烯的方法，该方法可以兼容多种取代基类型，允许有更多数目的取代基，并实现了树枝烯的立体选择性合成，而且步骤也比现有方法短。使用这一新方法，作者从商业可得的醛通过Ramirez二溴亚甲基化和Negishi交叉偶联，以两到三步合成了含有最常见取代基（烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基）的树枝烯类化合物。相关论文发表于Chemical Science。
图2. [3]树枝烯的普适性合成。图片来源：Chem. Sci.
在本文工作发表之前，还没有一种已报道的树枝烯合成方法涉及内部取代体系的非对映选择性合成。这是一个极具挑战性的待解决问题，因为它需要立体选择性地制备一个三取代C=C键，其中两个非等效（但非常相似）的烯基取代基要附着在同一个碳上。本文作者提供了一种普适性的解决方案，可以从同一1,1-二溴烯前体中选择性地获得内部取代树枝烯的E-和Z-非对映异构体。
本文报道的第一类[3]树枝烯，取代基相对中心C=C键缺乏立体选择性(stereogenicity)。因此，1,1-二溴烯1与未取代和取代的烯基溴化锌发生两次Negishi C(sp2)-C(sp2)偶联，得到树枝烯产物2，其中两种新引入的烯基取代基都是相同的。图3描述了13种不同的1,1-二溴烯1和4种不同的烯基亲核试剂之间的两次交叉偶联的23个例子，说明了这一关键策略的普适性。
图3. [3]树枝烯2a-w的合成。图片来源：Chem. Sci.
乙烯基锌化溴及其烷基和芳基取代同系物的两次Negishi交叉偶联反应良好，能得到单取代到五取代[3]树枝烯2a-w，并在树枝烯骨架上的所有可能位置进行取代。在[3]树枝烯的中心亚甲基位置处结合的取代基包括无环和环状一级和二级烷基、具有不同电性的碳环和杂环芳香基，以及烯基和炔基等。虽然几种（预）催化剂都是有效的，但[PdCl2(dppf)]对两次交叉偶联效果最佳。
为了实现树枝烯的非对映选择性合成，作者设想1,1-二溴烯1与不同烯基锌试剂的连续交叉偶联反应。醛衍生的1,1-二溴烯与烯基亲核试剂发生化学和区域选择性的单交叉偶联，烯基亲核试剂取代了位于碳取代基反式的溴（1→3）。[Pd(PPh3)4]是1,1-二溴烯(1→3)反式选择性单偶联反应中最佳催化剂，在每种情况下，只检测到(1Z)-2-溴-1,3-二烯非对映体。对于每种底物都需要对反应（例如偶联物的化学计量比、温度）进行微调，才能得到最佳的结果。
图4. [3]树枝烯4a-l的立体选择性合成。图片来源：Chem. Sci.
Negishi课题组报道以[(t-Bu3P)2Pd]为催化剂，(1Z)-2-溴-1,3-二烯3与甲基、乙基、正丁基或苯基溴化锌的交叉偶联，在最初携带溴的sp2-C上构型保持（Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2259）。本文作者发现，同一配体还可实现Pd(0)-催化的(1Z)-2-溴-1,3-二烯与烯基亲核试剂的立体保留交叉偶联，从而使首次立体选择性合成树枝烯成为可能。与Negishi课题组使用带有非烯烃亲核试剂的结果一致，作者发现在Pd(0)/t-Bu3P催化的(1Z)-2-溴-1,3-二烯立体保持偶联反应中，烯基溴化锌的选择范围比较广泛，有一定的普适性。然而，与Negishi的发现不一致的是烷基取代体系的偶联（3→4，R=烷基），通常在第二次偶联中得到E-和Z-异构体的混合物。幸运的是，这些底物在[PdCl2(dppf)]为预催化剂的交叉偶联中反应良好，并进行了立体化学翻转（图5）。
图5. [3]树枝烯4k、4m、4n的立体选择性合成。图片来源：Chem. Sci.
总体而言，Pd(0)/t-Bu3P催化的立体交叉偶联顺序相比于[PdCl2(dppf)]预催化剂的立体翻转路径的底物普适性范围更广。图4给出19个[3]树枝烯的立体偶联合成，图5所示则为6个立体翻转偶联。操作上，每对非对映体都是通过一对互补反应顺序（如1→3→4）合成的，其中两个非等效烯基溴化锌的加料顺序是相反的。如图6所示，通过连续添加两对催化剂和试剂，可以在同一反应瓶中实现这两次偶合。因此，先前未解决的立体选择性树枝烯合成问题，可简化为以下任务：(1) 选择所需是立体保持还是立体翻转路径；(2) 与两种不同的烯基锌试剂进行两次交叉偶联。
图6. 一锅法合成E-和Z-树枝烯。图片来源：Chem. Sci.
如前所述，树枝烯最重要的特征是它们参与二烯传递Diels-Alder（DTDA）反应。本文工作大大扩展了DTDA的范围，如图7所示，[3]树枝烯的几何异构体给出了两次环加成物的不同结构异构体。非对映异构体[3]-树枝烯4a-Z和4a-E与N-甲基马来酰亚胺（NMM，5）反应中，底物4a-Z得到二烯6，并原位与第二个NMM分子反应，得到1-甲基-Δ1(9)-Octalin 7作为主要产物。衍生自树枝烯4a-E的二烯8在高压条件下与第二个NMM环加成，形成具有角甲基取代基的10-甲基-Δ1(9)-Octalin 9。Octalin和Decalin环系是天然产物和药物中极其常见的结构骨架。
图7. [3]树枝烯的DTDA反应。图片来源：Chem. Sci.
图3、4、5中所示的48个树枝烯说明了该方法用于多取代[3]树枝烯合成的普适性。图8表明，通过简单地将2-(1,3-丁二烯基)溴化锌作为偶联配偶体，同样的方法可以立体控制合成取代的[4]树枝烯10a-Z。
图8. [4]树枝烯的首次合成及两次6π电环化反应。图片来源：Chem. Sci.
总结
澳大利亚国立大学Michael S. Sherburn教授课题组报道了取代树枝烯的普适性合成。合成了含1-5个烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代的[3]树枝烯类化合物。在[3]树枝烯骨架上实现了在所有可能的位置上的取代。以前尚未解决的非对映选择性合成内取代体系的问题已经得到解决。该方法也适用于[4]树枝烯。本文的研究结果与最近报道的制备未取代的高[n]树枝烯（n=5-12）的策略相结合，将可以简洁地合成任何可能的树枝状结构，并在步骤经济性全合成具有重要应用价值。
A General Synthesis of Dendralenes
Josemon George, Jas S. Ward, Michael S. Sherburn
Chem. Sci., 2019. DOI: 10.1039/C9SC03976G
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