来自正常青年女性和绝经后骨质疏松症女性腰椎样本的显微CT三维重建图骨质疏松症女性骨量减少，骨微结构破坏。阿仑膦酸钠已被批准用于男性骨质疏松和糖皮质激素导致的骨质疏松症。口服伊班膦酸钠已被批准用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗。狄诺塞麦已被批准用于绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的治疗，男性前列腺癌雄激素剥夺治疗后，女性乳腺癌应用芳香化酶抑制剂治疗后。
骨质疏松症是最常见的骨矿盐代谢性疾病。在50岁以上人群中，女性患病率约为50%，男性约为25%。美国国立卫生研究院骨质疏松预防共识发展小组将骨质疏松症定义为，由于骨强度下降造成骨折风险增加的骨骼疾病。骨强度包括两个主要的方面：骨密度和骨质量。骨密度反映了成年的峰值骨量和成年后的骨丢失量。骨质量决定于骨的结构、几何形状、骨转换、骨矿化和损伤的累及（如微骨折）。美国国家骨质疏松基金会（NOF）推荐：所有≥65岁的女性和65以下绝经后伴有一项危险因素的女性；所有≥70岁的男性进行骨密度测定。其治疗指南包含了10年骨折风险的预测。
来自正常青年女性和绝经后骨质疏松症女性腰椎样本的显微CT三维重建图
骨质疏松症女性骨量减少，骨微结构破坏。正常个体的板层状结构在各个方向是均一的，而骨质疏松的个体横向结构丢失相对较多，使板层状结构变成彼此相距较远的细条棒，同时伴随骨小梁连续性的丧失。这些改变导致骨强度下降，所以仅用骨密度的降低来预测是不够的
01 NOF对治疗的建议
髋部或椎体脆性骨折的成人。
经DEXA（双能X线骨吸收）合理评估诊为骨质疏松（腰椎、全髋或股骨颈T≤-2.5s）。
经DEXA评估为低骨量（腰椎或股骨颈T为-1s～-2.5s）加WHO FRAX（骨折风险评估工具）评分10年髋部骨折风险≥3%或10年主要部位骨质疏松性骨折风险≥20%者。
接受糖皮质激素治疗的患者可以在骨密度正常的情况下发生骨折。美国风湿病学会建议，预计应用糖皮质激素≥3个月的患者，在开始糖皮质激素治疗同时检测骨密度，并按指南规定开始应用抗骨吸收药物。
02 治疗进展
（一）双膦酸盐
双膦酸盐是骨质疏松预防和治疗的主流用药。它抑制破骨细胞中胆固醇的合成路径，促进破骨细胞早期凋亡，抑制破骨细胞的迁移和附着。与其他药物不同的是，双膦酸盐可以进入骨，半衰期很长，并且可以实现药物在骨的再循环。
在美国，批准用于骨质疏松症预防和治疗的双膦酸盐有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠。阿仑膦酸钠治疗3年以上可以使椎体骨量增加8%，髋部骨量增加4%。这一改善与椎体、髋部、前臂约50%的骨折风险下降相关。阿仑膦酸钠每周35mg用于骨质疏松症的预防，每周70mg用于骨质疏松症的治疗。阿仑膦酸钠已被批准用于男性骨质疏松和糖皮质激素导致的骨质疏松症。
利塞膦酸钠已被批准用于骨质疏松症的预防和治疗（剂量为每周35mg，每月150mg，有一种剂量为每周35mg的延迟剂型可以在早餐后服用）。大规模、多中心临床研究显示利塞膦酸钠治疗3年以上可使椎体骨量增加6%～7%，髋部骨量增加3%。使椎体骨折风险下降50%、非椎体骨折风险下降40%、髋部骨折风险下降40%。利塞膦酸钠已被批准用于治疗男性骨质疏松症和糖皮质激素导致的骨质疏松症的预防和治疗。
口服伊班膦酸钠已被批准用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗。伊班膦酸钠治疗3年可使椎体骨密度升高6.5%，髋部骨密度升高3.4%，并且降低62%的新发椎体骨折，但未发现非椎体骨折和髋部骨折风险的下降。伊班膦酸钠的应用剂量是口服每月150mg和静脉3mg，每3个月应用1次。
唑来膦酸钠已被批准用于绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和类固醇激素导致的骨量丢失的治疗。一项治疗3年的关键性试验提示椎体骨密度增加6.9%，髋部增加6.0%，椎体骨折风险下降70%，非椎体骨折风险下降25%，髋部骨折风险下降41%。唑来膦酸钠治疗骨质疏松症的剂量是每年静脉滴注5mg，预防剂量是每24个月静脉滴注5mg。
口服双膦酸盐吸收较差，所以要求必须在清晨空腹时随一满杯水服下，必须在服药30min（服用阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠时）或60min（服用伊班膦酸钠时）后才能进餐且在此期间不可仰卧。利塞膦酸钠的一种延迟释放剂型可以在早餐后服用。
双膦酸盐潜在的副作用包括上消化道反应、烧心和食管炎。静脉给药的双膦酸盐在应用后可能出现流感样症状。双膦酸盐还可导致关节痛和肌痛。肾功能不全是应用双膦酸盐的禁忌证（eGFR低于30～35ml/min）。下颌骨坏死是下颌骨生长异常的罕见副作用，更常见于静脉应用大剂量双膦酸盐的肿瘤患者和口腔卫生较差的人。非典型性股骨干骨折在长期（＞5年）应用双膦酸盐的患者有极少量的报道，这些骨折的特点是可有前驱的单侧或双侧大腿疼痛，可能在轻微的活动后即发生骨折。非典型骨折在接受骨质疏松治疗的患者中罕见，但在接受频繁大剂量静脉双膦酸盐治疗的肿瘤患者中较常见。
（二）降钙素
降钙素是由甲状腺的滤泡旁细胞分泌的一种由32个氨基酸组成的短肽。降钙素治疗3年的核心临床研究显示骨密度无显著改变，但是，经鼻200IU/d的降钙素可使椎体骨折风险下降50%，而非椎体骨折和髋部骨折风险没有下降。美国FDA建议组正在评估降钙素与肿瘤的关系。
（三）狄诺塞麦
核因子-κB受体激活物（RANK）及其配体（RANKL）可调节破骨细胞活性。与安慰剂相比，狄诺塞麦（是一种RANKL抗体）应用3年后，椎体骨密度增加9.2%，髋部骨密度增加6.0%。椎体、髋部和非椎体骨折风险分别下降 68%、40%和20%。狄诺塞麦已被批准用于绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的治疗，男性前列腺癌雄激素剥夺治疗后，女性乳腺癌应用芳香化酶抑制剂治疗后。给药方式为每6个月60mg皮下注射1次。
（四）雌激素的激动-拮抗剂
雌激素的激动-拮抗剂曾被称为选择性雌激素受体调节剂（SERM），因为这类药物有类雌激素和类雌激素拮抗剂的作用。雷洛昔芬已被批准用于骨质疏松症的预防和治疗。MORE研究提示，雷洛昔芬治疗3年可使椎体和股骨颈骨量分别增加4%和2.5%。相关椎体骨折风险下降50%，但未见非椎体和髋部骨折风险的下降。治疗伴随着血脂谱的改善（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低）。
雷洛昔芬不会引起子宫内膜增生，不会引起阴道出血、乳腺疼痛和肿胀。它可以降低绝经后骨质疏松症女性和浸润性乳腺癌高危的女性浸润性乳腺癌的风险。患者发生深静脉血栓和（或）肺栓塞的风险与接受性激素治疗的患者相同。雷洛昔芬不能减轻更年期症状，并可能加重潮热、潮红。对心血管系统没有影响。雷洛昔芬的用法是每日1次60mg，空腹或随餐服用。
（五）激素治疗
WHI（Women’s Health Initiative）是一项大型、多中心、随机、安慰剂对照的评价激素治疗的临床研究，该研究报告激素治疗5.2年后髋部和椎体骨折风险下降36%。除了可以改善骨量，治疗的益处还包括改善血脂谱、降低结肠癌发病率和改善更年期症状。但是，激素治疗也存在潜在风险，如心血管事件、乳腺癌、深静脉血栓、肺栓塞和胆囊疾病的风险可能增加，故激素治疗仅限于预防或治疗更年期症状，骨质疏松的治疗应选用其他药物。
（六）甲状旁腺激素
重组PTH（1～34）或称特立帕肽，是骨形成促进剂，治疗18个月后可使椎体骨密度增加9.7%，髋部骨密度增加2.6%；相关的椎体骨折风险下降65%，非椎体骨折风险下降53%。特立帕肽治疗过程不应超过2年，20μg每日皮下注射1次用于绝经后女性及高骨折风险的男性。应用特立帕肽之后，患者需应用抗骨吸收剂来预防停药后的骨丢失。重组PTH（1～84）在欧洲已被批准应用。
（七）其他治疗
1. 药物治疗
雷奈酸锶在欧洲被批准治疗骨质疏松症，但是没有获得美国FDA的批准。其作用机制还不完全清楚，但锶可以刺激成骨细胞增生、抑制破骨细胞形成。对组织蛋白酶K的抑制可以抑制骨吸收且不影响骨形成。另一个很有前景的促进骨形成治疗的靶│点是用一种抗体来抑制骨硬化素，骨硬化素是骨形成的潜在抑制物。
联合治疗可能的方案为两种骨吸收抑制剂的联合或一种骨吸收抑制剂和一种骨形成促进剂的联合。但总体来讲，研究提示，联合治疗较单药治疗骨密度增加仅有微小优势，且并没有更大的骨折风险下降。所以不推荐两种骨吸收抑制剂或一种骨吸收抑制剂加一种骨形成促进剂的联合治疗。但是，推荐在应用特立帕肽促骨形成治疗之后应用骨吸收抑制剂（如双膦酸盐）来维持已获得的骨量。
2. 椎体成形术和椎体后凸成形术
椎体成形术需要将骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）注入压缩的椎体中来预防椎体的进一步塌陷。椎体后凸成形术将球囊引入椎体使之扩张，随后向椎体注入骨水泥，这种方法使椎体扩大并可能升高椎体的高度。一些研究提示这种治疗可以显著改善早期的疼痛，但对于长期疼痛的减轻似乎与安慰剂相似，仍需后续研究来确定椎体成形和椎体后凸成形术结局是否存在差异。此手术仅推荐用于椎体骨折后有明显疼痛的患者，不作为有不典型症状的椎体骨质疏松症患者的常规治疗。
Benjiamin IJ, Griggs RC, Wing EJ, et al.
《西氏内科学精要》 第9版.
王辰 郑金刚译.
北京：科学出版社
科学出版社赛医学（sci_med）
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