2020年2月6日启动至今，研究团队积极努力推动本试验的进行，在揭盲前从未对中国瑞德西韦临床试验结果作任何评价。在获得研究结果后，第一时间向上级相关主管部门，并通过专家论证。研究的实施在研究启动前和实施过程中，多个部门对研究团队提出了切实保障研究质量的要求，研究者严格遵循药物临床试验的相关标准执行，为疫情期间规范的临床研究作出表率作用。此外，泰格作为CRO负责本试验的监察工作。
2020年2月6日启动至今，研究团队积极努力推动本试验的进行，在揭盲前从未对中国瑞德西韦临床试验结果作任何评价。在获得研究结果后，第一时间向上级相关主管部门，并通过专家论证。此外，本着公开透明的原则，向世界卫生组织分享了研究结果。2020年4月29日，研究经过严格的同行评议和《柳叶刀》（Lancet）编辑严谨的审稿和字斟句酌的修改，顺利发表。相信本研究结果会对正确和全面认识瑞德西韦治疗新冠肺炎的疗效和安全性具有重要参考价值。
在这里，研究者梅春林、杜荣辉、王业明和曹彬向读者简要分享这项研究设计、主要研究结果以及背后的故事。
研究科学假说
其实在研究团队前一篇洛匹那韦利/托那韦研究发表时，就回答过这个问题：「进一步检索文献发现洛匹那韦/利托那韦体外对冠状病毒抗病毒活性较强，有低等级证据治疗SARS的临床证据，属于上市药物，临床可及性也较高。另外，瑞德西韦是被我们列为最重要评价的药物，因为该药体外抗病毒活性最强，动物实验验证有效，有I/II/III临床试验数据。但由于瑞德西韦全球未上市，临床可及性不足，因此我们把瑞德西韦列为第二需要评价的药物。」
在疫情之初，就设立了洛匹那韦利托那韦、瑞德西韦和单/多克隆抗体为研究对象分阶段的研究。由于瑞德西韦体外和动物模型中的证据更为充分，为此我们在达到洛匹那韦-利托那韦预估样本量时候停止了第一阶段研究，开启了瑞德西韦为研究药物的第二阶段的探索，并且寄予较高的期待。
2020年1月9日，节选洛匹那韦利托那韦伦理审查幻灯片
研究方法
本项研究是全球首项随机双盲、安慰剂对照的临床试验。所有参与的患者，始终按照国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》最新版给予标准治疗；治疗组158例患者，在标准治疗基础上，增加瑞德西韦治疗，其方案要求：瑞德西韦首日负荷剂量200mg，随后2-10天每日100mg一次，总疗程10天。（具体内容参照原文）
主要终点指标的选择
主要研究终点为随机后28天内达到临床改善的时间（TTCI）。临床改善定义为受试者的6分等级量表评分与入院状态相比降低2分，或者受试者出院，以先到达者为准。6分等级量表包括：6分：死亡；5分：住院接受ECMO和/或有创机械通气；4分：住院接受无创通气和/或高流量吸氧治疗；3分：住院接受吸氧治疗（但不需要高流量或无创通气）；2分：住院但不需要吸氧；1分：出院或达到出院标准（定义为临床恢复，即体温正常、呼吸频率[< 24次/分钟]以及SpO2[在静息不吸氧状态下>94%]，以及咳嗽减轻，且均持续至少72小时）。
研究的实施
在研究启动前和实施过程中，多个部门对研究团队提出了切实保障研究质量的要求，研究者严格遵循药物临床试验的相关标准执行，为疫情期间规范的临床研究作出表率作用。
在此非常感谢武汉10家医院的主要研究者，他们是：张定宇，杜荣辉，赵建平，金阳，付守芝，高凌，程真顺，卢桥发，胡轶和罗光伟以及他们的团队。此外，泰格作为CRO负责本试验的监察工作。由于武汉封城研究中心亟需助手，上海津石医药科技有限公司、普蕊斯（上海）医药科技开发有限公司、杭州思默医药科技有限公司、比逊（上海）医疗科技有限公司提供了SMO协助。
王辰院士与研究者们商讨如何解决临床试验中碰到的困难
研究中心之一金银潭医院的CRA和CRC与曹彬教授团队合影
研究过程中，中国临床试验的从业者给予了极大的支持。丰富临床研究经验的志愿者们克服重重困难，分头从哈尔滨、海口、杭州、长沙等多地赶往武汉，他们冒着危险，不计报酬，保证了试验高质量顺利完成。
武汉肺科医院的研究者讲述研究过程
武汉市肺科医院作为第一批定点医院，也是研究中心之一。
我们很荣幸能够参与到这一项研究中来，也本着严谨、求实、客观、细致的态度来对待这一项临床试验。我们于2020年2月7日开始纳入患者，虽然经过充分的准备、商讨，但是实施过程中还是遇到了很多困难和挑战：
1、住院患者发病时间较长，符合入组条件的病例少；
2、标本的采集、转运流程如何保证标本准确无误、转运流程简洁迅速、生物样本安全交接；
3、隔离病房，患者接触过的物品均不可未经消毒带入办公区域，身份证复印件、签署的知情同意书如何获取和保存；
4、未上市的药物用于新发传染病，药物疗效、安全性及疾病本身的特点均不完全明确的情况下，检验检查报告的评估、不良事件的报告如何做到尽量客观准确；
5、所有病区医护人员重组、每个病区均有援鄂医疗队，临床诊疗程序不同以往，病程记录、护理记录单等原始数据如何保证详实一致；
6、在如此紧张、高强度的临床工作中，如何保证患者的随访按计划完成……
研究开始之初，我们便发现了在疫情期间开展规范的临床试验是一件多么不容易的事！于是在院领导和杜荣辉主任的大力支持下，在我们这个研究团队的共同努力下，我们仔细商讨并严格把控试验的每一个环节，使流程更顺畅，使时间安排更合理，我们的入组人数很快达到所有中心第二，并且顺利的通过了稽查，得到了项目组的高度肯定。
在这个过程中，我们严格按照GCP要求进行管理，并采取了一系列措施应对种种困难和挑战，比如因重症组要求发病时间不超过12天，轻中症不超过8天，符合入组条件的患者少，除了每日「拉网式」筛查全院患者，呼吸与危重症II病区的杨澄清副主任更亲自打电话至方舱医院及社区隔离点联系患者，安排符合入组条件患者入院；院感要求不允许标本进入半污染区，杜荣辉主任亲自协调支助护士经污染通道转运标本，完善交接流程流程；身份证及签署的知情同意书在污染区拍照传出，原件于缓冲区专用文件夹保存；研究者在评估检验检查报告前，跟项目组充分沟通、反复商榷，避免AE过报、漏报；由于临床工作繁忙，人员混杂，6分登记评分和NEWS评分存在错记、漏记情况，于是我们制定专用表格，每日定点测量生命体征，录入表格作为原始数据；为了避免随访超窗，我们制定研究对象随访计划表，由专人负责开具试验医嘱、电话随访，CRC协助落实各项措施实施到位；亦有不符合入组条件的重症患者强烈要求使用试验药物，我们严把入排标准，保证每一个数据客观真实……
这一次临床试验更让我们认识到科学、规范地进行临床研究的重要性！
主要研究结果
国内外研究者公认：主要研究终点是研究结论的依据，即使次要终点有统计学差异也不能改变研究的结论。
在意向治疗人群中，瑞德西韦组至临床改善的时间短于对照组，但无统计学显著性（中位时间瑞德西韦组21.0天[IQR 13.0至28.0天]vs. 安慰剂组23天[IQR 15.0至28.0天]；风险比1.23[ 95% CI 0.87至1.75]）。但是，对主要终点的亚组分析还是发现了一些更有希望的结果：发病10天内入组的患者中，与安慰剂相比，接受瑞德西韦治疗的患者达到临床改善的时间在数值上更快，尽管没有统计学显著性（中位时间瑞德西韦组18.0天[IQR 12.0至28天]vs. 安慰剂组23天[IQR 15.0至28.0天]；风险比1.52[95% CI 0.95至2.43]）。
意向治疗人群中28天内至临床改善时间按照发病时间进行亚组分析（Kaplan Meier图，A图表示≤ 10发病时间，B图表示> 10发病时间）。
A
B
注：（A）在发病时间≤ 10 天组，瑞德西韦中位临床改善时间为18天vs 安慰剂组23天，临床改善的风险比（HR）为1.52；95%置信区间[CI]为0.95至2.43；（B）在发病时间>10 天组，瑞德西韦中位临床改善时间为23天vs 安慰剂组24天，临床改善的风险比（HR）为1.07；95%置信区间[CI]为0.63至1.83。
中国瑞德西韦研究与美国研究的区别
在中国瑞德西韦治疗重症的临床试验结果发表的当日，美国国立卫生研究院（NIH）和美国吉利德科学也发布声明，公布了部分结果。
我们详细列举了几个试验的特点，并比较了不同点：
1、研究设计不同
我们可以看出中国和美国NIH的临床试验均采用随机对照盲法的方法；而美国吉利德科学的发起的试验则因为目的不同而采用了开放标签的形式，且无标准治疗对照组。
2、主要研究终点不同
中国瑞德西韦临床试验对临床获益要求相对较高，6等级下降2个等级或出院的设置是希望能明显观察到瑞德西韦加速临床改善；美国NIH的临床试验对主要终点做了一次较大修改，相比于中国试验的终点，更容易获得阳性结果。另外，只有中国研究有病毒学评价指标。
3、样本量不同
中国瑞德西韦临床试验因为疫情快速有效控制提前结束，样本量未达到预定目标。美国NIH和吉利德的试验均修改过研究方案，先后增加了样本量。
作者介绍
曹彬
主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长 等，享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。
王业明
博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。
本文完
今日头条排版：大奔
